Biomarkers e aGvHD : a che punto siamo ?
Sono ormai molti anni che si parla di biomarkers per l' aGvHD, ma di fatto non sono ancora entrati in una pratica clinica diffusa. Questa interessante review fa un po' il punto della situazione, descrivendone i criteri classificativi e la loro utilita' diagnostica o prognostica. Si accenna ai pregi e ai difetti di ciascuno di essi cosi' come si evince dalla letteratura , si decrivono i diversi pannelli di biomarkers sperimentati e si illustrano alcuni scenari futuri di applicazione .
AM Ali et al. BBMT: September 2016 Volume 22, Issue 9, Pages 1552–1564
I colleghi di St. Louis hanno selezionato al 31 dicembre 2015 i biomarkers coinvolti nella aGvHD decritti in almeno due studi indipendenti . Li suddividono in marcatori sistemici di GvHD (miRNAs, ST2, marcatori di attivazione immunologica- TNRF1-IL7-sBAAF-) e marcatori organo specifici (tratto gastrointestinale inferiore-REG3α-S100s-TIM3-CK18;epatici-HGF ; cutanei-elafin). Di essi descrivono brevemente funzione (diagnostico/prognostico) studi clinici di supporto, limiti, metodologia clinica di rilevazione (RT o qRT PCR- spettrometria di massa, ELISA etc.). Il tutto corredato da una bella tabella riassuntiva .
Poi passano alla descrizione dei cosiddetti pannelli di biomarkers, sempre corredati da una seconda tabella descrittiva, con particolare attenzione alla loro specificita' e al loro potere predittivo/diagnostico.
Infine le conclusioni con alcuni suggerimenti di utilizzo e un richiamo all'attuazione di studi clinici ben pianificati in questo ambito al momento molto eterogeneo.
Gli spunti di interesse sono molteplici. Si inizia dai cosiddetti miRNAs, sottolineando la specificita' e la sensibilita' di un pannello composto da miR-423,miR199a-3p, miR93 e mi-377 pubblicato nel 2013 su Blood, e spiegando come la loro stabilita' nel sangue periferico e la loro specificita' tissutale uniti alla semplicita' di misurazione e al basso costo di esecuzione dovrebbero indurre ad un loro studio sistematico.
Riguardo l'ST2 (suppression of tumorigenicity 2) si descrive la sua capacita' predittiva di TRM e di risposta al trattamento della aGVHD (indipendentemente dal grado della stessa), incrementate dalla contemporanea misurazione del REG3a. Tuttavia si accenna anche alla diffcolta' di individure valori soglia di riferimento e l'ottimale schedula di misurazione , dal momento che la sua concentrazione è influenzata in modo notevole dai diversi regimi di condizionamento.
Per quanto concerne i marcatori di attivazione immunologica del TNFR1 si accenna allal sua predittivita' di aGVHD severa e TRM (sotto forma di rapporto giorno7/baseline), al fatto che si presta ad essere inglobato in pannelli di biomarkers, ma anche alla sua scarsa sensibilita'. Dell'IL-7 si ricorda la sua capacita' predittiva di aGVHD severa al giorno +14 , ma anche di come i dati a supporto siano limitati nei numeri. Infine dello sBAAF (B cell activating factor) si sottolinea la correlazione di elevati livelli post trapianto e protezione dalla aGVHD , in contrasto con la associazione di elvati livelli di sBAAF e insorgenza di cGVHD . Si sottolinea come i suoi livelli siano influenzati dalla presenza di linfopenia e dell'uso di steroidi e che la metodica di misurazione non sia molto precisa , ponendo cosi' dei dubbi sul suo utilizzo clinico
Infine gli autori passano a descrivere i biomarkers organi specifici. L'REG3α (regenerating islet-derived 3-α ) ha dimostrato ottime performance diagnostiche e prognostiche nella aGVHD del tratto gastroenterico inferiore . Se testato all'inzio della aGVHD (specie se prima dell'inizio della terapia) è in grado di predire la risposta al trattamento di prima linea e la NRM ad 1 anno. Si suggerisce come la sua associazione con la clinica e il grading istologico possa ulteriormente migliorare la sua capacita' predittiva. Anche le proteine fecali -s100 s-(fra cui ricordiamo la S100a12 e la calprotectina) sono indirizzate ad un uso prognostico della risposta al trattamento steroideo . Si tratta di biomarkers semplici da raccogliere e misurare. Se validate potrebbero diventare un'alternativa alle biospie intestinali e alla misurazione del volume fecale. L'HGF (marcatore specifico del fegato) sembar avere ottime capacita' predittive di NRM a d 1 anno e di soprovvivenza a lungo termine. Infine si accenna all'elafin (skin-derived antileukoproteinase) markers da utilizare nella diagnosi differenziale dei rash e nella sue capacita' prognostiche della NRM ad 1 anno e del massino grado di aGVHD.
Per quanto riguarda i pannelli di biomarkers , si ricorda come la PPV nei vari studi oscilli fra il 40e il 50%. Si accenna anche all' Ann Arbor GVHD score basato sulla misurazione di TNFR1, REG3α e ST2) come tentativo di stratificazione dei pazienti alla diagnosi che potrebbe essere di guida alla fase terapeutica della aGVHD.
Avere strumenti in grado di prevedere la severita' della aGVHD e la risposta al trattamento di prima linea è una sfida ancora tutta da giocare per il mondo trapiantologico. I biomarkers sono molto attraenti , ma la problematiche del sampling, delll'omogeneita' dei pazienti , della valutazione centralizzata dei prelievi , dell'inserimento in score che incorporino anche le carattreistiche cliniche e i fattori di rischio dei pazienti richiedono un coordinamento multicentrico ancora tutto da costruire . Intanto teniamoci aggiornati.....
