A volte ritornano! Interferone per il trattamento della MRD di leucemia acuta dopo trapianto allogenico ?
La recidiva rimane la piu' frequente complicanza del trapianto allogenico in corso di leucemia acuta. In questo lavoro i colleghi cinesi associano il monitoraggio della MRD ad un trattamento con IFN-α ottenendo risultati sorprendenti con tossicita' ragionevoli.
La leucemia acuta rappresenta la maggiore indicazione al trapianto allogenico. Grandi progressi si sono fatti nei regimi di condizionamento , nella terapia immunosoppressiva e nella terapia di supporto, mentre il problema della recidiva è ancora irrisolto. Il monitoraggio della malattia minima residua e il suo trattamento precoce (con DLI o agenti ipometilanti) hanno mostrato una qualche efficacia , ma i dati sono ancora controversi e con risultati non completamente soddisfacenti. L'interfone- α 2 beta ricombinante (IFN) ha dimostrato attivita' immunomodulanti e di mediazione della risposta antitumorale. I colleghi di Pechino presentano i dati di uno studio di registro, prospettico e monocentrico, basato sul monitoraggio post trapianto di wt1 e immunofenotipo su sangue midollare dopo il trapianto, con frequenza mensile nei primi 6 mesi e minore successivamente . I pazienti sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche in corso di leucemia acuta in prima o seconda remissione con un regime di condizionamento sostanzialmente omogeneo , basato su citarabina (con dosaggi differenti in caso di donatori HLA identici, Mud e aploidentici) e busulfano , con CTX post e simustina nei soli trapianti aploidentici, e Atg nei trapianti aploidentici e nei trapianti da donatore Mud. In caso di positivita' per 1 solo dei due test veniva avviata terapia con IFN, mentre in caso di positivita' per per entrambi i test si avviava terapia con DLI o, in assenza di disponibilita' di quest'ultimi, terapia con IFN. L' IFN veniva somministrato alla dose di 3MU 2 o 3 volte alla settimana per almeno 6 mesi . I criteri di esclusione sono stati i tradizionali: GVHD acuta o cronica attiva, infezioni attive, mielosppressione severa, danno d'organo severo. L'end point primario è stata la relapse, mentre end points secondari sono stati la relapse mortality, la non relaspe mortality, l'event free survival, il disease free survival e l'overall survival. Per la DFS sono stati considerati eventi la relapse e il decesso, mentre per la EFS sono stati considerati eventi l'infusione di DLI, la relapse, il decesso . Il calcolo della incidenza cumulativa di GVHD, relapse, relapse mortality e non relapse mortality si è basato su una competing risk analysis. Il periodo di studio è stato compreso fra il giugno 2014 e il dicembre 2015, con ultimo follow up risalente al dicembre 2016.
Sono stati arruolati 183 pazienti , di cui 137 positivi ad uno dei 2 test e 39 positivi ad entrambi. I pazienti , affetti in pressoche' ugual misura da leucemia acuta mieloide e linfoide, in prima remissione completa (97%), e per la maggioranza a rischio intermedio (86,9%), sono stati trapiantati per la maggioranza con donatore aploidentico (71%), con cellule staminali periferiche e midollari . Il tempo mediano di positivizzazione della MRD è stato di 157 giorni post trapianto (36-1452), con il 68% di positivizzazioni dopo il giorno 100. Dei 137 pazienti positivi ad 1 dei 2 test, 74 hanno ricevuto IFN , mentre 63 hanno rifiutato e sono stati ritestati dopo 2 settimane, presentando 5 negativizzazioni e 58 conferme di positivita' , e avviati quindi a DLI (34) o IFN (24) , in base alla disponibilita' di linfociti del donatore o al rifiuto di ricevere IFN. Dei 39 pazienti con entrambi i tets posiivi, 30 hanno ricevuto DLI e 9 IFN .Nei 107 pazienti che in totale hanno ricevuto IFN, la durata media del trattamento è stata di 89 giorni (14-402). Le cause di sospensione del trattamento nei primi 6 mesi sono state GVHD (36), DLI di salvataggio (16), recidiva ( 9) , tossicita' maggiore del grado 3 (6) e NRM (4). Il follow up mediano è stato di 569 giorni (52-944). Ulteriori 3 pazienti hanno ricevuto DLI dopo i 6 mesi per peristenza di positivita' della MRD . La recidiva nel gruppo IFN è stata di 12 casi , con un tempo mediano dall'inizio del trattamento con IFN di 71 giorni (14-481), e una incidenza cumulativa dell' 11,5% (5,3-17-7%). L'incidenza di GVHD acuta globale è stata del 19.1% a 2 anni e di III-IV grado del 5.7%, con una insorgenza mediana rispetto all'inizio della terapia con IFN di 22 giorni. L'incidenza di GVHD cronica globale è stata del 32.6% , e severa del 6.6%. La NRM dopo l'inizio del trattamento con IFN è stata del 4.4% a 2 anni (in multivariata la GVHD acuta severa ha aumentato il rischio di mortalita') . La probabilita' di EFS, DFS, e OS a 2 anni nel gruppo IFN è stata rispettivamente di 66.5%, 82.4% e 87.4%.L'incidenza globale di tossicita' maggiori o uguali a 3 (secondo i criteri NCICTC) è stata del 5,6% (6/107) . Ricordiamo che stiamo parlando di pazienti con una pending relapse , a mio giudizio risultati per niente disprezzabili !
Si tratta di un lavoro con una buona numerosita' campionaria , con alcuni bias di progettazione dello studio (per esempio non viene specificato il motivo dei due dosaggi di IFN, il trattamento poteva essere prolungato oltre i 6 mesi a richiesta del paziente ). I DLI somministrati successivamente all'IFN possono in parte aver contribuito alla bassa percentuale di recidiva, ma il concetto di una terapia efficace rimane solido. La tutto sommato bassa percentuale di GVHD (acuta III/IV e cronica severa) , in un setting di trapianto prevalentemente aploidentico , è spiegata dagli autori con la persistente somministrazione di farmaci immunosoppressivi durante la terapia con IFN, senza diminurne ne' l'efficacia antileucemica né l'effetto GVL .
In un ambito di malattia orfana quel puo' essere il trattamento di una MRD di leucemia acuta l'interferone merita , come concludono gli autori, uno studio multicentrico di conferma . Interferone come l'araba fenice ?
