Quando serve bloccare JAK dopo il trapianto
Questo studio retrospettivo monocentrico su 42 pazienti conferma una risposta obiettiva al ruxolitinib in oltre l’ 80% dei pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria allo steroide e ad almeno un’altra linea di terapia immunosoppressiva, evidenziando un aumentato rischio di riattivazioni virali senza coinvolgimento d’organo e di infezioni batteriche limitatamente ai pazienti con GVHD acuta.
I JAK inibitori sono considerati da alcuni anni tra i farmaci più promettenti nel trattamento della GVHD. Il loro meccanismo d’azione comporta inibizione del circuito JAK-STAT che trasmette il segnale ai recettori delle citochine , conducendo a blocco della produzione delle citochine infiammatorie e della proliferazione ed attivazione di diversi subset di cellule T. Dopo la pubblicazione nel 2015 dell’elevato tasso di risposte persistenti a ruxolitinib in un’esperienza clinica pluricentrica su pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria allo steroide (Zeiser et, Leukemia 2015), l’industria farmaceutica ha dimostrato un interesse senza precedenti per questa “patologia orfana” e sono stati lanciati e condotti diversi studi prospettici con ruxolitinib e con un altro inibitore selettivo di JAK1 itacitinib, sia nei pazienti con GVHD refrattaria, sia nella terapia primaria della GVHD acuta. Al momento sono noti solo i risultati preliminari dello studio REACH 1 nei pazienti con GVHD acuta refrattaria trattati con ruxolitinib (Jagesia et al, ASH 2018), che confermano risposte obiettive nel 73% dei pazienti, con risposte complete in 1/3 dei pazienti , e persistenza della risposta a 6 mesi dall’inizio della terapia nel 65% dei pazienti. Qui presentiamo un altro studio retrospettivo condotto in un centro trapianto americano, con un particolare focus sulle infezioni intercorrenti.
Lo studio ha arruolato 19 pazienti con GVHD acuta di cui 17 avevano una GVHD di grado 3-4 e 24 pazienti con GVHD cronica , 8 dei quali di tipo severo. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 linee di terapie precedenti (prednisone + un altro farmaco) (range 1-4) e avevano iniziato ruxolitinib ad un tempo mediano di 3 settimane dalla diagnosi di GVHD. Il ruxolitinib è stato somministrato inizialmente alla dose di 5 mg due volte al giorno, con possibilità di aumentare la dose a 10 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata di 3 mesi nella GVHD acuta e di 6 mesi nella GVHD cronica. Le risposte obiettive sono state ottenute nel 89% dei pazienti con GVHD acuta (risposte complete 63%) e nel 83% dei pazienti con GVHD cronica (risposte complete 12%) , con una EFS a 6 mesi del 58% e del 88%, rispettivamente. Una citopenia si sviluppava nel 34% del pazienti con GVHD acuta e nel 17% dei pazienti con GVHD cronica ed interessava tutte le 3 linee emopoietiche, essendo causa di sospensione del trattamento in rari pazienti. I pazienti ricevevano una profilassi con acyclovir, trimetoprim-sulfametoxazolo e voriconazolo. Un’infezione si è sviluppata nel 68% dei pazienti con GVHD acuta e nel 21% dei pazienti GVHD cronica .Le riattivazioni virali sono state le infezioni più frequenti, prevalentemente da CMV, HHV6 e BK, ma non si sono mai associate a coinvolgimento d’organo; in secondo luogo, sono state osservate infezioni batteriche, in particolare sepsi, che risultavano fatali in 2 pazienti con GVHD acuta, mentre non è stata registrata nessuna infezione fungina invasiva.
Questo studio conferma l’efficacia di ruxolitinib nei pazienti con GVHD acuta e cronica refrattaria con un profilo di tossicità accettabile e una durata della risposta a breve termine nella maggior parte dei parte dei pazienti responsivi. La dose tollerata dai pazienti non è ben precisata, ma una frazione significativa di pazienti che sviluppava infezioni assumeva 10 mg o 5 mg al giorno di ruxolitinib, I pazienti con GVHD acuta potrebbero beneficiare di una profilassi antibatterica per ridurre il rischio infettivo. Si attende la conferma di questi risultati da parte degli i studi prospettici in corso che potrebbero permettere di registrare un nuovo farmaco nella GVHD.
