Lezioni di gestione dei CAR-T dal NIH
In questa review i ricercatori del National Institute of Health (NIH) di Bethesda (USA) fanno il punto su frequenza e timing delle più frequenti tossicità legate alla somministrazione dei CAR-T, in particolare sulla sindrome da rilascio di citochine e sulla neurotossicità, riportando i sistemi di classificazione più usati e le linee guida di gestione utilizzate al NIH.
Ora che anche in Italia l’AIFA ha approvato la terapia con i CAR-T per la leucemia linfoblastica fino a 25 anni di età e per i linfomi B a grandi cellule ricaduti/refrattari ad almeno 2 linee precedenti , molti Centri Trapianti si stanno organizzando per questa nuova terapia cellulare. Uno dei primi obiettivi della preparazione è la conoscenza e la gestione delle complicanze, che come sappiamo, possono essere severe e mortali, anche se non frequentemente. Questa recente review può venire incontro a questa esigenza, riportando le tossicità più frequenti, la loro classificazione e i protocolli di gestione in atto al NIH.
La più frequente complicanza è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), che è caratterizzata dalla febbre, che si presenta da alcune ore ad alcuni giorni (comunque entro 2 settimane) dalla somministrazione dei CAR-T e si associa a tachicardia sinusale, ipotensione, scompenso cardiaco ed ipossia secondaria ad edema polmonare. Danni d’organo possono presentarsi al fegato con aumento delle transaminasi e della bilirubina e ai reni con insufficienza renale ed alterazioni elettrolitiche secondarie ad una sindrome da lisi tumorale (anche in pazienti che non hanno ricevuto terapia linfodepletiva prima dei CAR-T): frequenti la citopenia, la linfopenia B e l’ipogammaglobulinemia. La CRS si può associare ad una sindrome emofagocitica , caratterizzata da iperferritinemia ( > 10.000 ng/mL) associata da almeno 2 tossicità d’organo. L’encefalopatia può presentarsi con svariati quadri clinici che vanno dal delirio, al sopore, ai disturbi cognitivi e dell’eloquio, ai tremori, fino alle convulsioni. La tossicità neurologica può iniziare subito dopo l’infusione dei CAR-T , ma può presentarsi anche dopo 3-4 settimane. Dosi più alte di CAR-T sono associate a maggiore tossicità, mentre i vari regimi linfodepletivi non sembrano influenzarla significativamente. Tra i fattori paziente – specifici, la leucemia linfoblastica piuttosto che i linfomi, la grande massa tumorale, la piastrinopenia ed elevati livelli dei markers di attivazione endoteliale, come l’angiopoietina 2 il fattore di von Willebrandt si associano a maggiore tossicità. I CAR-T con il dominio costimolario CD28 hanno maggiore tossicità neurologica rispetto a quelli con il dominio costimolatorio 4-1BB. Sono stati sviluppati vari sistemi di classificazione della CRS dal I al IV grado, Consensus Group ( Lee et al), Università di Pennsylvenia, MSKCC, CARTOX group. Questi sistemi concordano nel comprendere con il grado I i sintomi lievi , con il grado II l’ipotensione che necessità di idratazione ev o vasopressori a basse dosi e l’ ipossia che necessità di ossigenoterapia a concentrazione inferiore del 40%. Il grado III comprende l’ipotensione che necessita di alte dosi di vasopressori e l’ipossia che necessità di ossigeno 40% o più. Il grado IV comprende la necessità di ventilazione meccanica e l’ipotensione refrattaria. La frequenza di CRS di grado III-IV varia dal 5 al 50%. La mortalità legata al trattamento è in genere inferiore al 10%.
L’NIH suggerice le proprie linee guida di gestione delle CAR-T. Vengono considerati idonei la trattamento solo pazienti con funzioni d’organo normali, con una funzione cardiaca normale valutata con un ecocardiogramma, senza coinvolgimento del SNC da parte della leucemia/linfoma e senza storia di epilessia. I pazienti vengono in genere ospedalizzati per 9 giorni e sottoposti a monitoraggio dei segni vitali. L’intervento è rapido in caso di sintomi/segni clinici: esami colturali in caso di febbre, ECG se tachicardia, ecocardiogramma di controllo se ipotensione e TC/MRI se segni di encefalopatia . Le indicazioni la tocilizumab sono: ipotensione che richiede più di 5 mcg/min di norepinefrina, ipossia che richiede ossigenoterapia al 40% o più, riduzione della frazione di eiezione inferiore o uguale al 45% e coagulopatia. Le alte dosi di steroidi sono riservate ad una CRS non responsiva al tociluzumab (6 metil prednisolone 200 mg ogni 6 ore) oppure a segni di encefalopatia severa o protratta (desametasone 10 mg ogni 6 ore).
