Ruxolitinib : finalmente i dati prospettici (Reach1)
Pubblicati su Blood (per il momento solo online) i risultati dello studio reach 1 : confermate le attese !
Jagasia M et al : Ruxolitinib for the treatment of steroid-refractory acute GVHD (REACH1): a multicenter, open-label, phase 2 trial. Blood. 2020 Mar 5. pii: blood.2020004823. doi: 10.1182/blood.2020004823
Uno studio multicentrico , prospettico , di fase 2, dedicato alla terapia della GvHD acuta (aGvHD) refrattaria alla terapia steroidea di prima linea. Pazienti con eta' superiore a 12 anni ed al loro primo trapianto di cellule staminali ematopoietiche, con avvenuto attecchimento mieloide. Una definizione di aGvHD refrattaria chiara, anche se ancora obbligatoriamente eterogenea: progressione dopo 3 giorni o mancata risposta dopo 7 giorni di terapia con almeno 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente; progressione in un nuovo organo durante il trattamento di aGVHD solo cutanea o cutanea associata a quella del tratto gastroenterico superiore con metilprednisolonene ad un dosaggio di almeno 1 mg/kg/die; impossibilita' alla riduzione dello steroide.
Ruxolitinib somministrato ad una dose iniziale di 5 mg x 2 per almeno 3 giorni, aumentabile a giudizio dello sperimentatore a 10 mg x 2 in assenza di tossicita ematologiche, con tapering dopo 180 giorni nei pazienti in risposta completa o parziale molto buona e con sospensione dello steroide da almeno 8 settimane. Associato a metilprednisolone 2 mg/kg/die o equivalente con successivo tapering lasciato alle singole linee guida istituzionali.
End point principale , l'overall response rate (ORR) al giorno+28. Fra gli end points secondari, la durata della risposta (DOR, cioe' il tempo dalla prima risposta alla progressione di GvHD o al decesso).
Il gradig della aGvHD ha seguito le linee guida MAGIC, mentre quello della cGvHD le NIH.
Sono stati arruolati 71 pazienti, con eta' mediana di 58 anni (10-73) e ben 48/71 (67.6%) pazienti affetti da aGvHd di grado III/IV. Gran parte dei trapianti da cellule staminali ematopoietiche periferiche (80%; 57/71), con tutte le tipologie di donatore, e lieve prevalenza di regimi di condizionamento non mieloablativi (50,7%;36/71).La maggior parte dei pazienti arruolati era affetto da aGvHD refrattaria a 7 giorni di steroide a dosi congrue (42.3%; 30/71), seguito dal gruppo di pazienti affetti da progressione di aGvHD dopo 3 giorni di steroide a dose congrua (26.8%; 19/71).
Il follow mediano è stato di 156 giorni (9-518). La sospensione del ruxolitinib è stata secondaria ad eventi avversi (28.2%), decisione medica (28.2%), decesso (9.9%) e progressione di GvHD (8,5%).
Il tempo di assunzione mediano di ruxolitinib è stato di 46 giorni (4-473), e la dose mediana assunta è stata di 10.3 mg/die (5-20).
L'ORR al giorno +28 è stato osservato per 39/71 pazienti (54.9%), di cui 19 pazienti (26.8%) in CR, 7 (9.9%) in VGPR, 13 (18.3%) in PR. Il DOR mediano a 6 mesi è stato di 345 giorni. Andando a valutare l'ORR in qualsisi momento esso si sia verificato , la percentuale cresce , essendo stato del 73.2% , con un DOR a 6 mesi anchesso di 345 giorni.
La risposta è stata rapida, con una mediana di 7 giorni di terapia (6-49). La maggioranza dei pazienti (60.6%, 43/71) ha risposto prima della visita del giorno+ 14 del protocollo. Andando a valutare la risposta in base all'organo colpito, la cute ha evidenziato il 61% di risposte (22/36), il tratto gastroenterico superiore il 45,5% (10/22), il tratto gastroenterico inferiore il 46% (23/50). Peggio il fegato , con il 26.7% di risposte (4/15). Il tasso di risposta al giorno+28 è stato del 62.9% dei pazienti con 1 solo organo coinvolto all'arruolamento, rispetto al 47.2% dei pazienti con 2 o piu' organi coinvolti. Interessante anche il dato della probabilita' di sopravvivenza dei responders del giorno+28 a 6 e 12 mesi: 73.2 e 66.2% rispettivamente. La NRM della popolazione in esame è stata del del 44,4 e del 52.9% rispettivamente a 6 e 12 mesi. Il 49.3% (35/71) è quindi deceduto per cause diverse dalla recidiva della neoplasia ematologica (5,6%, 4/71). Dieci pazienti sono deceduti prima del giorno + 28. Si conferma che la durata della terapia steroidea prima dell'arruolamento abbia un impatto negativo sia sulla OS che sulla NRM, cosi' come il grado della aGVHD . Il profilo di sicurezza è stato accettabile e sovrapponibile a quello dell esperienze precedentemente pubblicate , con tossita' prevalentemente ematologiche e senza incremento della complicanze infettivologiche attese in questa popolazioen di pazienti. Da notare come per ammissione degli stessi autori, la scarsa dimestichezza degli sperimentatorii con il farmaco ha abbia portato ad una elevata percentuale di sospensione o riduzione della dose dello stesso .
Lo studio è valido, anche se i numeri sono ancora troppo piccoli in rapporto alla eterogenicita' della popolazione in esame. Si conferma la necessita' di avviare precocemente i pazienti con aGvHD refrattaria ad una seconda linea di terapia (troppo steroide nuoce). Le percentuali di risposta e la durata della stessa sono molto promettenti ; aumentando la nostra confidenza con il farmaco questi dati potrebbero ancora migliorare ...speriamo !
