Lezioni cinesi: 1) Attenzione ai linfociti T del graft 2) Basse dosi precoci di prednisone abbattono il rischio di GVHD
Da Peking, Cina, uno studio dimostra un’efficace prevenzione della GVHD acuta grazie a basse dosi di prednisone nel primo mese dopo il trapianto aploidentico
I ricercatori cinesi hanno dato negli ultimi anni un grande impulso allo sviluppo del trapianto aploidentico T repleto con una piattaforma innovativa di profilassi della GVHD acuta, basata sull’associazione di 5 farmaci: ciclosporina, micofenolato, metotrexate, ATG e basiliximab. Hanno inoltre osservato che i pazienti che reinfondevano sangue midollare con una quota di linfociti T in cui il rapporto CD4/CD8 ≥ 1.16 e/o con una dose di cellule Natural Killer CD56 positive > 1,9 x 106/Kg avevano un rischio significativamente più elevato di sviluppare GVHD acuta, identificando quindi nel rapporto CD4/CD8 e nella dose di cellule CD56 potenziali nuovi biomarkers predittivi del rischio di GVHD acuta.
Ora, in questo studio prospettico che ha incluso 228 pazienti con leucemia acuta o mielodisplasia, sottoposti ad un condizionamento mieloablativo seguito da reinfusione di cellule staminali midollari aploidentiche, hanno stratificato i pazienti in basso rischio di GVHD acuta (CD4/CD8 < 1.16 e CD 56 pos < 1,9 x 106/Kg) ed alto rischio (CD4/CD8 ≥1.16 oppure CD 56 pos > 1,9 x 106/Kg ) e hanno randomizzato questi ultimi a ricevere o no una profilassi aggiuntiva con prednisone secondo il seguente schema: 0,50 mg/Kg dal giorno + 5 al giorno +12, 0,25 mg/Kg dal giorno + 13 al giorno +22, 0,125 mg/Kg dal giorno + 23 al giorno + 30. La strategia di trattamento della GVHD acuta era uniforme per tutti i pazienti e basata su prednisone 1 mg/kg , associato a due somministrazioni di basiliximab nei pazienti non responsivi.
Tre gruppi di pazienti sono stati confrontati riguardo all’ incidenza di GVHD acuta di grado II-IV a 100 giorni, e nella tabella sottostante sono riassunti i risultati salienti:
|
gruppi |
Rischio di GVHD acuta |
Profilassi con prednisone basse dosi |
N° pazienti |
Incidenza GVHD acuta II-IV |
Incidenza GVHD cronica moderata-severa |
|
A |
Basso rischio |
no |
83 |
26% |
50% |
|
B |
Alto rischio |
sì |
72 |
21% |
21% |
|
C |
Alto rischio |
no |
83 |
48% |
36% |
L’analisi statistica ci dimostra che i pazienti ad alto rischio che sono stati randomizzati a ricevere una profilassi standard + prednisone (gruppo B) hanno un rischio significativamente più basso di sviluppare GVHD acuta rispetto a quelli ad alto rischio randomizzati a ricevere solo la profilassi standard (gruppo C) e simile a quelli a basso rischio (gruppo A). Inoltre la prevenzione della GVHD cronica di grado moderato e severo nel gruppo B è significativamente più efficace rispetto al gruppo A che al gruppo C. La dose cumulativa di prednisone nel primo mese del trapianto è risultata simile nel gruppo A e B e significativamente superiore nel gruppo C, dimostrando quindi che l’uso di una profilassi con prednisone non solo riduce la GVHD acuta, ma anche permette complessivamente di risparmiare prednisone.
E gli effetti collaterali del prednisone ? Una profilassi precoce con basse dosi di prednisone non aumenta gli effetti collaterali in quanto l’incidenza di eventi infettivi da causa batterica, fungina e virale è simile nei 3 bracci, mentre l’incidenza di ipertensione e di necrosi avascolare del femore è superiore nel gruppo C, che effettivamente riceve una dose cumulativa di prednisone superiore. Con un follow-up mediano di 505 giorni, non c’è tuttavia differenza nei principali parametri di outcome trapiantologico, e specificatamente di mortalità da trapianto (TRM), ricaduta e sopravvivenza globale e libera da malattia tra i 3 bracci. Quindi , la riduzione della GVHD acuta e cronica nel braccio B non si traducono apparentemente in un migliore outcome del trapianto.
Nella pratica clinica degli ultimi 20 anni abbiamo valutato routinariamente per ogni trapianto la dose di cellule CD34 positive reinfuse, parametro predittivo della velocità dell’attecchimento e del rischio di complicazioni anche fatali dell’aplasia, ma abbiamo posto poca attenzione alle sottopopolazioni linfocitarie delle cellule reinfuse. Questo studio valida in modo prospettico un nuovo biomarker della GVHD, identificato nella dose di linfociti T CD4, CD8, CD56 midollari reinfusi, ed elabora una strategia di profilassi precoce della GVHD con basse dosi di steroidi , che dimostra di ridurre efficacemente la GVHD acuta e cronica, di ottenere un risparmio sulla dose totale di prednisone somministrato nel primo mese del trapianto, senza registrare un aumento degli effetti collaterali, in particolare di tipo infettivo.
Perché questi risultati possano effettivamente cambiare la pratica clinica, è necessario che studi ulteriori dimostrino anche un miglioramento degli outcome trapiantologici, in particolare TRM e sopravvivenza libera da ricaduta e GVHD (GRFS) e li confrontino con altre piattaforme di trapianto aploidentico T repleto, come quella con ciclofosfamide post-trapianto, in cui l’incidenza di GVHD è già riportata molto bassa.
Inoltre, l’auspicio dei trapiantatori è che questi biomarkers siano studiati anche al di fuori del contesto di una specifica piattaforma di trapianto aploidentico e possano dimostrarsi in futuro utili per stratificare il rischio di GVHD anche in altri contesti trapiantologici (donatori da registro e cellule staminali periferiche, per esempio).
