Prendere bene la mira per colpire il bersaglio giusto
Le Treg hanno un’importante funzione nel mantenimento dell’immunotolleranza, in particolare post-TMO. Tkachev et al. dimostrano come l’utilizzo di una più mirata terapia immunosoppressiva possa ridurre significativamente l’incidenza di GvHD.
Nonostante i miglioramenti terapeutici, la GvHD rappresenta ancora oggi una delle maggiori complicanze legate al trapianto di midollo osseo (TMO). Sebbene nel corso degli anni la batteria di farmaci immunosoppressori si sia parecchio allargata, alcuni pazienti, nonostante una politerpia farmacologica, sviluppano ugualmente GvHD.
L’alloreattività è il risultato di uno squilibrio tra l’attivazione di cellule T effettrici (Teff) e la disfunzione di cellule T regolatorie (Treg). Molti dei farmaci attualmente disponibili, come il tacrolimus e la ciclosporina, hanno effetti negativi sull’omeostasi e la ricostituzione delle Treg, interferendo in questo modo con l’acquisizione dell’immunotolleranza. Sebbene il sirolimus abbia dimostrato di favorire una buona espansione delle Treg, tale farmaco non ha tuttavia presentato evidenti benefici dal punto di vista clinico.
Precedenti studi hanno dimostrato come il co-recettore OX40 sia particolarmente espresso a livello delle cellule Teff e come l’utilizzo di farmaci in grado di bloccare OX40 sia in grado di bloccare l’attivazione delle Teff senza influenzare il compartimento Treg.
Lo scopo di questo lavoro risiede nel valutare l’efficacia di una terapia combinata con sirolimus + KY1005 (un anticorpo monoclonale anti-OX40L) nel prevenire l’insorgenza di GvHD in un modello di TMO in primati non umani.
Gli Autori dimostrano come OX40 sia una molecola prevalentemente espressa sui linfociti T CD4, in particolare sulle cellule T central memory, e come la sua espressione aumenti in corso di GvHD. Successivamente, essi valutano la funzionalità di KY1005 in termini di prevenzione di GvHD in vivo in un modello di TMO in primati non umani. Il farmaco si dimostra efficace nel diminuire la proliferazione dei linfociti Teff CD4, in particolare T central memory, dopo la prima settimana post-TMO, senza alterare la funzionalità delle Treg. Tuttavia, gli Autori evidenziano come KY1005 in monoterapia non abbia significativi effetti sul comparto T CD8. Compatibilmente con tali dati, l’effetto globale in termini di GvHD-free survival con il solo KY1005 in monoterapia si dimostra modesto.
Successivamente, gli Autori valutano l’efficacia in vivo di una terapia combinata sirolimus + KY1005. Tale associazione si dimostra efficace nel controllare i livelli sia dei linfociti Teff CD4 che dei CD8 post-TMO, garantendo una buona ricostituzione ematologia. Inoltre, gli animali presentano un graduale e progressivo incremento dei valori di linfociti T naïve e Treg. Questo dato è ulteriormente corroborato dal riscontro di una più lunga GvHD-free survival negli animali trattati con entrambi i farmaci rispetto ai gruppi controllo.
In seguito, Gli Autori analizzano la ricostituzione del comparto Treg post-TMO. Essi evidenziano come il rapporto Treg/Teff aumenti progressivamente negli animali trattati con sirolimus + KY1005 senza GvHD. Al contrario, i primati che sviluppano con GvHD senza trattamento e quelli all’interno dei gruppi trattati con un solo farmaco mostrano un progressivo incremento dei Teff con un rapporto Treg/Teff che rimane stabile nel tempo.
La GvHD rappresenta una delle maggiori complicanze post-TMO ed è legata a una mancata acquisizione dell’immunotolleranza tra donatore e ricevente. Questo lavoro presenta una nuova strategia farmacologica mirata a ottenere un’immunosoppressione specifica delle Teff, risparmiando le Treg al fine di favorire l’acquisizione dell’immunotolleranza.
Questa nuova strategia può rappresentare una potenziale soluzione a una delle più importanti complicanze legate al TMO.
Tkachev et al., Science Translational Medicine, Sep 2017, Vol 9
Post creato in collaborazione con dott. Matteo Doglio
