CAR-T cells: per ogni obiettivo la sua cellula
I Chimeric Antigen Receptors (CARs) presentano una potente versatilità ed un ampio spettro di applicabilità. In questo lavoro, Pierini et al. presentano una nuova applicazione nel trattamento della GvHD.
L’utilizzo delle cellule CAR-T ha dimostrato risultati brillanti nel trattamento delle neoplasie ematologiche, come dimostrato dal progressivo incremento dei trials clinici. Il crescente interesse verso questa tecnologia ha spinto numerosi gruppi di ricerca a espandere le potenzialità dei CAR-T cells, soprattutto nel trattamento dei tumori solidi.
Classicamente, i CAR-T cells sono generati partendo da linfociti T effettori (Teff), al fine di sfruttare il loro potenziale citotossico per il killing delle cellule tumorali. L’utilizzo di diverse tipologie cellulari, oltre ai linfociti T citotossici, permette di poter generare altre funzioni effettrici diverse dal killing che possono essere adattate alle differenti situazioni. È questo il caso delle T regolatorie (Treg), sempre più utilizzate per piattaforme CAR-T, per generare immunosoppressione antigene-specifica.
La Graft-versus-Host-Disease (GvHD) è una delle principali complicanze correlate al trapianto di midollo osseo. L’induzione dell’immunotolleranza tra ospite e donatore rappresenta una possibile soluzione a questo problema.
In questo lavoro di Pierini et al., gli Autori utilizzano dei recettori CAR transitori espressi sia su Teff che su Treg al fine di preservare l’effetto Graft-versus-Leukemia, senza indurre GvHD.
Gli Autori vogliono dimostrare che la funzionalità dei linfociti T può essere modulata mediante l’utilizzo di CAR con lo scopo di ridurre l’incidenza di GvHD. Per fare ciò, essi generano un CAR di seconda generazione (ossia dotato della porzione intracellulare del CD28 e del CD-zeta) anti-FITC, la cui specificità antigenica è determinata utilizzando differenti anticorpi monoclonali (mAbs) FITC-coniugati, che sono riconosciuti e legati dal CAR e che agiscono da “ponte” tra il linfocita ed il bersaglio. Tale piattaforma si dimostra efficace in vitro nel ridirigere la specificità dei Teff contro cellule bersaglio.
Successivamente, gli Autori vogliono dimostrare l’efficacia dei linfociti CAR-T nel contesto del trapianto. In letteratura è noto come i linfociti T tessuto-specifici abbiano un ruolo chiave nello sviluppo della GvHD. Per tale motivo, gli Autori utilizzano la combinazione CAR anti-FITC – mAbs per reindirizzare l’homing dei linfociti T in differenti siti anatomici al fine di valutare l’eventuale prevenzione della GvHD in un modello murino di TMO. A questo scopo vengno utilizzati due diversi mAb: uno specifico per MAdCAM1 (espresso nell’intestino) ed uno per SDF-1 (espresso a livello del midollo osseo, fegato e milza). I topi infusi con CAR-T specifici per SDF-1 presentano una minore incidenza di GvHD rispetto a quelli con CAR anti-MAdCAM1, evidenziando come la localizzazione dei linfociti T in differenti siti anatomici possa influenzare lo sviluppo di GvHD e come l’utilizzo dei CAR possano essere utile nel modulare questo fenomeno.
In un contesto di immunoterapia, la presenza dell’effetto Graft-versus-Leukemia (GvL) è indispensabile. Per tale motivo, gli Autori dimostrano come in un modello tumorale murino, l’utilizzo di CAR-T cells anti-SDF-1 sia in grado di ridurre il rischio di GvHD, preservando la funzionalità anti-tumorale.
Le cellule Treg naturalmente svolgono un ruolo soppressivo della risposta immunitaria. Nel campo del TMO, la loro azione è cruciale nel favorire l’immunotolleranza tra ricevente e donatore e prevenire l’insorgenza della GvHD. L’utilizzo del CAR all’interno di queste cellule offre l’opportunità di potenziare la loro funzione immunosoppressiva e di ridirigerla in maniera antigene-specifica. Pierini et al. dimostrano come le CAR-Treg siano in grado di esercitare una potente attività inibitoria in vitro contro linfociti Teff. Inoltre, quando tali cellule sono infuse nel modello di TMO murino, esse sono in grado di ridurre l’incidenza di GvHD, prolungando la sopravvivenza dei topi.
Questo lavoro di Pierini et al. rappresenta una novità nel campo delle CAR-T cells, essendo il primo a modulare le Treg per indurre immunotolleranza periferica e ridurre l’incidenza di GvHD. La progressiva diffusione dei CAR-T e la possibilità di ingegnerizzare Treg aprono la possibilità a nuove terapie nel trattamento delle GvHD post-TMO.
Post creato in collaborazione con dott. Matteo Doglio
