Cordone ombelicale: nuove applicazioni per vecchi farmaci
I farmaci anti-TNF-alfa sono quotidianamente impiegati in campo reumatologico. In questo lavoro, Wang et al. presentano una nuova ed interessante applicazione nel trapianto da cellule cordonali.
Il trapianto di midollo osseo è una strategia che si è dimostrata efficace in molte condizioni patologiche. Attualmente, uno dei grossi limiti alla sua applicabilità è rappresentato dalla disponibilità di cellule staminali emopoietiche. Una possibile soluzione è rappresentata dalle cellule staminali cordonali, il cui impiego è ancora oggi gravato da luci ed ombre. Le maggiori limitazioni all’utilizzo delle cellule cordonali sono il prolungato tempo di attecchimento, l’aumentata suscettibilità alle infezioni ed il conseguente aumento di mortalità.
Il regime di condizionamento pre-trapianto è in grado di generare una risposta infiammatoria nell’ospite con conseguente rilascio di mediatori citochinici da parte del sistema immunitario. Tale evento può impattare negativamente sullo sviluppo di GvHD e sulla conseguente sopravvivenza del paziente. Una possibile soluzione a questo problema potrebbe essere rappresentata da farmaci biologici in grado di colpire i mediatori dell’infiammazione.
In questo lavoro, Wang et al. dimostrano come il TNF-alfa abbia un ruolo nella sopravvivenza e nella proliferazione delle HSC e come la concomitante somministrazione di Etanercept possa migliorare l’attecchimento e la sopravvivenza delle HSC post-trapianto con conseguente miglioramento della ricostituzione emopoietica.
Al fine di dimostrare l’impatto che le cellule differenziate o del sistema immunitario hanno sulla ricostituzione ematopoietica, gli Autori inoculano cellule cordonali non frazionate in un modello murino, dimostrando come vi sia una correlazione inversamente proporzionale tra il numero di cellule infuse e il numero di stem cells midollari al giorno 28. Inoltre, con l’aumentare della dose di cellule cordonali, la popolazione midollare si arricchisce progressivamente di cellule mature differenziate con graduale perdita dei progenitori emopoietici. Ipotizzato che questo effetto sia dovuto alla reazione infiammatoria legata sia al condizionamento pre-trapianto che all’infusione delle cellule cordonali, gli Autori misurano una serie di fattori pro-infiammatori nei sieri dei topi, identificando sette molecole pro-infiammatorie aumentate rispetto ai topi controllo. Attraverso un approccio bioinformatico, quattro candidati sono identificati come potenziali responsabili della riduzione delle stem cells post-trapianto: TNF-alfa, IFN-gamma, MCP-1 e IP-10. Successivamente, gli Autori dimostrano come solamente il TNF-alfa in saggi di coltura con cellule CD34+ provochi una riduzione del numero di stem cells totali e di cellule progenitrici e come tale effetto sia mediato dal TNF-Receptor 1 e possa essere inibito dalla concomitante somministrazione con Etanercept (farmaco anti-TNF-alfa).
Al fine di valutare l’efficacia dell’Etanercept nel migliorare l’engraftment delle cellule cordonali in vivo, gli Autori inoculano stem cells e cellule progenitrici cordonali in un modello murino. La concomitante somministrazione di Etanercept incrementa il numero di cellule staminali midollari e velocizza la ricostituzione emopoietica a 17 giorni post-trapianto rispetto al gruppo controllo. Inoltre, a livello midollare si rileva un minor numero di cellule differenziate ed un maggior numero di cellule progenitrici nei topi trattati con anti-TNF-alfa. Infine, gli Autori dimostrano come, grazie alla concomitante somministrazione di Etanercept, le cellule cordonali non frazionate presentino un miglior engraftemt ed una migliore ricostutuzione emopoietica, rispetto a CD34+ cordonali purificate dallo stesso numero di cellule cordonali.
Al fine di escludere un effetto confondente legato alla riduzione dell’incidenza di GvHD nei topi trattati con Etanercept, gli Autori dimostrano come la somministrazione di Tocilizumab (anticorpo monoclonale anti-IL6), in grado di prevenire l’insorgenza di GvHD, non migliori l’engraftment e la ricostituzione emopoietica delle cellule cordonali.
Il crescente bisogno di cellule staminali impone la ricerca di nuove strategie per migliorare l’attecchimento. L’impiego delle cellule cordonali è limitato da diversi fattori, tra cui la rallentata ricostituzione ematologica. Questo effetto è in parte legato a una concomitante risposta infiammatoria che impatta negativamente sulla vitalità delle stem cells. In questo paper, gli Autori dimostrano il TNF-alfa abbia un ruolo chiave in questo processo e come l’utilizzo di un anti-TNF-alfa sia in grado di risolvere questo problema.
Questo lavoro presenta una nuova strategia per migliorare l’engraftment delle cellule cordonali e la recovery post-trapianto, potenzialmente rilanciando l’utilità del cordone ombelicale come fonte di cellule staminali.
Wang W. et al. - Enhanced human hematopoietic stem and progenitor cell engraftment by blocking donor T cell–mediated TNF signaling - Science Translational Medicine Dec 2017
