Terapia genica: dal vivo è meglio
Wang et al. presentano una nuova strategia per la terapia genica della beta-talassemia direttamente in vivo, senza necessità di raccolta, manipolazione e reinfusione delle HSCs.
L’utilizzo della terapia genica è sempre più utilizzato per il trattamento di diverse condizioni ematologiche. In particolare, la beta-talassemia, vista la sua diffusione, è da sempre oggetto di numerose ricerche in questo campo. La maggior parte dei trials clinici di terapia genica per beta-talassemia prevede la raccolta di cellule staminali, la loro manipolazione in vitro mediante vettori lentivirali e la successiva reinfusione delle stesse nel paziente. Questo approccio, seppur efficace, risulta molto indaginoso e richiede un’estesa manipolazione del prodotto cellulare.
In questo lavoro di Wang et al., gli Autori propongono una strategia di terapia genica direttamente in vivo, limitando nettamente la manipolazione delle cellule e le tempistiche della procedura.
Gli Autori utilizzano un vettore adenovirale in grado di infettare selettivamente le HSCs CD46+ e codificante per due transgeni: quello della gamma-globina e quello per metil-guanina-DNA-metiltransferasi (MGMT) che permette una selezione delle cellule trasdotte in presenza di minime dosi di agenti metilanti. La strategia proposta è quella di mobilizzare le HSCs per farle fuoriuscire in periferia, senza tuttavia effettuare la raccolta, e di iniettare il vettore ev in maniera da ottenere una trasduzione delle cellule direttamente nel sangue periferico. Le cellule trasdotte, esprimenti la gamma-globina, ritorneranno spontaneamente nel midollo al termine della mobilizzazione e potranno successivamente essere selezionate attraverso brevi cicli di farmaci metilanti.
Per dimostrare la fattibilità di questo approccio, gli Autori utilizzano un modello murino di emopoiesi umanizzata, mediante il quale essi dimostrano come il vettore sia in grado di trasdurre selettivamente le HSCs e come queste possano essere selezionate utilizzando gli agenti metilanti, di fatto incrementando l’efficienza di trasduzione. Gli Autori dimostrano come tale approccio non alteri la normale emopoiesi, anche dopo la selezione delle cellule trasdotte.
Successivamente, gli Autori generano un modello murino umanizzato di talassemia intermedia, grazie al quale dimostrano come la loro strategia sia in grado di migliorare il fenotipo, di fatto ricostituendo una normale emopoiesi, comparabile con quella di un topo normale.
Questo lavoro presenta una nuova strategia di terapia genica per la beta-talassemia direttamente in vivo senza raccolta e manipolazione di HSCs. Tale approccio può presentare diversi vantaggi in termini di ridotta manipolazione delle cellule e minor invasività nei confronti del paziente. Inoltre, gli Autori identificano anche come vantaggio il possibile minor costo della procedura, consentendo una più vasta applicabilità del trattamento, anche nelle regioni più povere del pianeta dove la beta-talassemia ha una grossa incidenza.
Wang H. et al. In vivo hematopoietic stem cell gene therapy ameliorates murine thalassemia intermedia, JCI 2018
