TRAPIANTO ALLOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE, MICROBIOMA E GVHD
Partendo dalla fase pre-trapianto è molto importante prestare le giuste attenzioni al microbioma intestinale; infatti, una disbiosi conclamata rappresenta una condizione associata a numerose conseguenze, tra cui la GvHD, particolarmente pronunciata nei pazienti sottoposti TCSE allogenico.
Il Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche (TCSE) viene utilizzato come terapia di consolidamento per molte neoplasie ematologiche con l’obiettivo di indurre una risposta contro la malattia tramite linfociti del donatore alloreattivo, che eliminano le cellule tumorali residue del paziente. Tuttavia, questi linfociti alloreattivi, possono prendere di mira anche i tessuti dei riceventi inducendo una sindrome infiammatoria nota come malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). La GvHD è una delle principali cause di elevata morbilità, mortalità correlata al trapianto allogenico, oltre ad essere causa di recidiva della malattia primaria, insufficienza d’organo, infezioni, ed infine dell’aumento dei costi di degenza. Il trattamento per la GvHD consiste nell’utilizzo di corticosteroidi ed altri immunosoppressori, pertanto nuove strategie terapeutiche indicano un ruolo di rilevante importanza riguardo il microbioma intestinale. Questa recensione, che include numerosi studi, discute le attuali conoscenze sul ruolo del microbioma intestinale nello sviluppo della GvHD ed ipotizza strategie pre-trapianto che permettono di preservare un microbioma sano o terapie post-trapianto che mirano alla flora intestinale per prevenire o curare la GvHD.
Numerosi studi incentrati sulla relazione tra microbiota e salute umana hanno portato alla consapevolezza che il danno alla popolazione batterica enterica è associato ad una varietà di malattie immunomediate, tra cui anche la GvHD. Studi prospettici dimostrano come i pazienti che mantengono la diversità del microbioma hanno una probabilità significativamente ridotta di morte a causa di GvHD o infezioni opportunistiche, avendo una sopravvivenza complessiva migliore rispetto ai pazienti che presentano una perdita di diversità del microbioma.
Sembrano emergere diversi fattori collegati al danno precoce del microbiota durante il TCSE. Ossia, la diversità microbica intestinale inizia a diminuire prima del trapianto, durante la fase della chemioterapia, e continua a diminuire nei primi giorni dopo il trapianto stesso, in quanto la tossicità delle terapie è implicata nella perdita della diversità microbica.
Tuttavia, come dimostra l’articolo, il più studiato fino ad oggi, è l’effetto dannoso sul microbioma degli antibiotici, considerati importante concausa del danno al microbioma nei pazienti post TCSE allogenico. Come ben sappiamo, gli antibiotici utilizzati per profilassi vengono prescritti di routine per prevenire infezioni sistemiche ed i pazienti, quindi, ricevono antibiotici empirici ad ampio spettro. A questo proposto, in un interessante studio retrospettivo, la somministrazione precoce di antibiotici ad ampio spettro ha portato ad una riduzione di ‘Clostridiales’ ed è stata associata ad una maggiore mortalità correlata al trapianto. Gli antibiotici, tuttavia, non sono gli unici farmaci ad avere un effetto negativo sulla diversità del microbioma, bensì possono rientrare altre insospettabili categorie come gli antiemetici, inibitori della pompa protonica, antidepressivi ed oppiacei.
Anche la dieta sembra avere una grande influenza sui costituenti del microbioma intestinale; infatti, l’assunzione orale è spesso ridotta a causa della perdita di appetito, dolore e nausea indotti da mucosite, pertanto questi fattori possono alterare drasticamente la comunità del microbiota intestinale e interrompere l’omeostasi intestinale.
Conoscendo i diversi fattori che influenzano il microbioma, bisogna mettere in pratica tutte le strategie di prevenzione e trattamento durante le fasi del TCSE; partendo da una migliore gestione degli antibiotici che ci permette di risparmiare la comunità commensale degli anaerobi obbligati, al prendere in considerazione l’utilizzo di specie “promotrici della salute” che possono essere reintrodotte selettivamente o non selettivamente.
Probiotici, prebiotici e postbiotici giocano un ruolo fondamentale in quanto vengono introdotti direttamente e selettivamente nel tentativo di ripristinare la diversità batterica, di conferire un importante beneficio alla salute, o addirittura esercitare effetti benefici su altri microbi oltre che sull’epitelio intestinale e sul sistema immunitario. Tuttavia, ci sono condizioni in cui i probiotici nello specifico, possono aumentare il rischio di complicanze infettive e ritardare il recupero dell’eubiosi; pertanto, il potenziale dei consorzi batterici ad oggi viene segnalato in numerosi studi preclinici. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) potrebbe venirci in aiuto attraverso l’introduzione non selettiva di specie batteriche, dimostrandosi efficace sia nel ripristino della diversità del microbiota nei pazienti post TCSE, sia nel trattamento della GvHD refrattaria a terapia steroidea.
Sono ancora importanti gli sforzi e gli studi da effettuare, come numerose saranno le domande a cui dovremo dare delle risposte. Acquisire nuovi concetti, conoscenze, e progettare nuovi studi, sono i principali obiettivi da seguire e perseguire per garantire una migliore cura del microbioma prima e dopo il TCSE. E’ necessario acquisire la consapevolezza di come interventi precoci per riparare il danno al microbioma possano ridurre significativamente la morbilità e la mortalità correlate al trapianto, quindi migliorare gli outcomes del TCSE nel breve e lungo periodo.
Payen M, Nicolis I, Robin M, Michonneau D, Delannoye J, Mayeur C, Kapel N, Berçot B, Butel M-J, Le Goff J, et al. Functional and phylogenetic alterations in gut microbiome are linked to graft-versus-host disease severity. Blood Adv. 2020. May 12;4(9):1824–1832. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001531.
Yoshifuji K, Inamoto K, Kiridoshi Y, Takeshita K, Sasajima S, Shiraishi Y, Yamashita Y, Nisaka Y, Ogura Y, Takeuchi R, et al. Prebiotics protect against acute graft-versus-host disease and preserve the gut microbiota in stem cell transplantation. Blood Adv. 2020. Oct 13;4(19):4607–4617. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002604.
