“CAR-T nel Linfoma B diffuso a grandi cellule in 2° linea: siamo pronti ad abbandonare il trapianto autologo di cellule staminali?”
Dopo il grande successo dell’uso delle CAR-T in 3° linea (ZUMA-1, JULIET), sono stati di recente pubblicati i risultati discordanti di due grandi studi di fase III delle CAR-T vs trapianto autologo di cellule staminali nel setting della 2° linea di terapia.
Locke FL et al, N Engl J Med. 2022;386(7):640-654Locke FL et al, N Engl J Med. 2022;386(7):640-654
Lo standard of care nel trattamento di seconda line dei linfomi B diffusi a grandi cellule (DLBCL) ricaduti e/o refrattari (R/R) è rappresentato dalla chemioterapia seguito dal trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT). L’uso delle CAR-T nel setting della 3° linea ha rivoluzionato il trattamento dei DLBCL R/R con ottenimento di remissioni complete e durature nel 40% dei pazienti, portando all’approvazione da parte dell’ AIFA di due prodotti: Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel, YESCARTA) e Tisagenlecleucel (Tisa-cel, KYRMIAH).
Gli studi di fase III ZUMA-7 (Axi-cel) e BELINDA (Tisa-cel) hanno confrontato l’uso delle CAR-T vs ASCT nei DLBCL refrattari e/o ricaduti entro i 12 mesi dalla terapia di prima linea, nei pazienti con età ≥ a 18 anni (non limiti superiori d’età). Entrambi gli studi presentavano un random 1:1 e si ponevano come obiettivo primario l’Event Free Survival (EFS) e come secondari l’Overall Survival (OS), Overall Response Rate (ORR) e la sicurezza. Ai pazienti non responsivi al braccio standard, veniva permesso l’utilizzo in terza linea della CAR-T.
La differenza principale nel disegno di questi due studi riguardava la terapia bridge: nello ZUMA-7 veniva concessa unicamente la terapia steroidea, mentre nel BELINDA veniva concesso anche l’uso della chemioterapia come bridge al trattamento.
Nello studio ZUMA-7 sono stati arruolati 359 pazienti (180 braccio Axi-cel, 179 braccio SOC), in assenza di differenze tra le due popolazioni. Il 94% (170/180) dei pazienti del braccio sperimentale ha effettivamente infuso Axi-cel. Il tempo mediano dalla leucaferesi all’infusione è stato di 13 giorni. Nel braccio SOC, solo il 36% (64/179) dei pazienti è stato sottoposto ad ASCT, non eseguito nella maggior parte dei casi per patologia refrattaria al trattamento. Il 56% dei pazienti del braccio SOC è stato sottoposto a successivo trattamento con CAR-T. Ad un follow-up mediano di 24.9 mesi, l’EFS mediana è risultata di 8.3 mesi nel braccio Axi-cel e di 2.0 mesi nel braccio SOC, mentre l’EFS a 24 mesi è risultata del 40% vs 16%, rispettivamente (p<0.0001). L’OS mediana nel braccio Axi-cel non è stata raggiunta, mentre è risultata di 35.1 mesi nel braccio SOC.
Nello studio BELINDA sono stati arruolati 322 pazienti (162 braccio Tisa-cel, 160 braccio SOC). Sono state osservate due differenze di rilievo nelle popolazioni: i linfomi ad alto grado (NOS, double/triple hit) erano il 25.1% (39/162) nel braccio Tisa-cel, mentre erano il 16.9% (27/160) nel braccio SOC; IPI ≥2 nel 65.4% (106/162) e 57.5% (92/160), rispettivamente.
Il 95.7% (155/162) dei pazienti del braccio sperimentale ha effettivamente infuso Tisa-cel. Il tempo mediano dalla leucaferesi all’infusione è stato di 52 giorni. L’83% (135/162) ha effettuato una terapia bridge, di cui il 48% con più di un ciclo di chemioterapia. Nel braccio SOC, solo il 32.5% (52/160) dei pazienti è stato sottoposto ad ASCT, non eseguito per malattia refrattaria. Il 50% dei pazienti del braccio SOC è stato sottoposto a successivo trattamento con CAR-T.
Alla rivalutazione post-terapia bridge o dopo 6 settimane del SOC, il 25.9% (42/162) dei pazienti del braccio Tisa-cel presentava una malattia in progressione, mentre solo il 13.8% (22/160) nel braccio SOC. Ad un follow-up mediano di 10 mesi, non è stata osservata alcuna differenza di EFS mediana (3 mesi in entrambi i bracci).
Non sono stati evidenziati eventi fatali correlati alla procedura in nessuno dei 2 studi, la CRS severa ( ≥3) si è verificata nel 5% dei pazienti dopo tisa-cel e nel 6% dopo axi-cel, mentre ICANS severi si sono presentati nel 2% e nel 21%, dei pazienti, rispettivamente.
Questi due grandi studi di fase III, con disegno ed obiettivi simili, hanno confermato la fattibilità della terapia cellulare in oltre il 90% dei pazienti con bassa tossicità, ma hanno mostrato risultati contrastanti evidenziando un vantaggio di EFS rispetto al ASCT solo nei pazienti trattati con axi-cel. Come possiamo spiegare queste differenze? Oltre alla diversità del dominio costimolatorio (CD28 vs 4-1BB) delle 2 CAR-T anti-CD19, una terapia bridge basata solo sullo steroide (che potrebbe aver portato ad escludere i pazienti con malattia più aggressiva), un migliore bilanciamento tra i 2 bracci e un tempo più breve tra leucaferesi ed infusione (13 vs 52 giorni) potrebbero spiegare il risultato positivo osservato dopo axi-cel rispetto a tisa -cel. Pertanto nella pratica non siamo ancora pronti ad abbandonare l’ASCT in seconda linea nel trattamento dei DLBCL, soprattutto se responsivi alla terapia di salvataggio e attendiamo i risultati più maturi di OS di entrambi gli studi e di ulteriori sperimentazioni cliniche in questo setting
