Nuovi composite endpoints: atto IV
Il BMT-CTN ha pubblicato nel numero di gennaio di BBMT i risultati clinici di 6 trials di fase II miranti ad identificare la miglior profilassi della GvHD, usando un nuovo approccio metodologico
Partendo dal presupposto che al momento non esiste profilassi della GvHD che annulli l'incidenza di GvHD acuta o cronica senza poi avere un aumento di recidive, i colleghi USA hanno messo insieme e confrontato i risultati provenienti da 6 studi di fase II, ognuno con una propria profilassi della GvHD, con una coorte contemporanea di trapianti, ricavata dal registro americano e utilizzante Tacrolimus e Metotrexate (Tac/MTX), considerata come gruppo di controllo (1). Il senso di questo nuovo approccio è quello di superare i limiti legati al fatto che i singoli trials monocentrici hanno in genere piccoli numeri, popolazioni selezionate e metodi di classificare la GvHD che possono differire da centro a centro. Senza considerare poi la reale difficoltà di eseguire un trial di fase III in questo contesto dove le pratiche differiscono spesso da centro a centro e i trapianti sono assai diversi per caratteristiche cliniche del paziente, rischio di recidiva della malattia, tipo di condizionamento e donatore
I sei trials di fase II, includenti profilassi molto diverse tra loro (si passa dalla selezione CD34+ alla PTCy o usando farmaci come il Bortezomib in aggiunta allo standard Tac/MTX) e condotti in grossi centri sparsi in tutto il vasto territorio americano, hanno una dimensione campionaria che varia dai 33 ai 291 pazienti e con caratteristiche cliniche dei pazienti abbastanza variabili. Il gruppo di controllo, invece, è rappresentato da n=5.048 pazienti provenienti dal registro, tutti "profilassati" con Tac/MTX. Andando a confrontare i risultati, sia per gli endpoint classici che per quelli compositi, la selezione CD34+ ha mostrato migliori outcomes specialmente negli "early disease", la PTCy è stata associata a minor GvHD cronica, l'associazione Pentostatina/ATG ha mostrato di meritare ulteriori studi. Per questo motivo sono in corso 2 trials prospettici, i cui razionali sono figli di quest'analisi. Piccolo bemolle: visto che la durata della terapia immunosoppressiva non è "catturata" dal registro, nessuno degli endpoint compositi citati nel testo contempla tale informazione, proprio perché nel gruppo di controllo manca il dato.
Quest'analisi mostra la fattibilità dell'uso di dati contemporanei da registro come controllo di trials monocentrici di fase II, aventi come obiettivo quello di ottimizzare la profilassi della GvHD senza aumentare l'incidenza di recidiva. Tale confronto permette di procedere a studi di fase III solo per i protocolli di profilassi che abbiano mostrato risultati promettenti, evitando in tal modo la realizzazione di studi di fase III a rischio di futility. Inoltre, un'analisi di questo tipo permette di scegliere l'endpoint composito migliore, maggiormente adatto alla popolazione in studio. Gli appassionati di statistica e metodologia della ricerca clinica possono vederci una somiglianza con alcuni dei nuovi approcci della Precision Medicine (2)
